האם יש לשנות את הגישה שלנו בטיפול במחלת אלצהיימר

לאחרונה פורסמה התרופה שנקראת Lecanemab שהראתה בניסוי השלב הקליני השלישי ירידה של 27% בהידרדרות הקוגניטיבית במעקב של 18 חודשים.אך יש לציין שהתרופה לא היתה נטולת תופעות לוואי: ב-12.5% מהמטופלים הופיעה בצקת מוחית וב-17% מהמטופלים נצפו דימומים מוחיים (1,2).

האם יכולה להיות גישת טיפול שונה למחלת האלצהיימר?

מאמר שפורסם באוגוסט 2022 בעיתון הרפואי Journal of Alzheimer's Disease מתואר מחקר פיילוט שבדק גישה של רפואה מותאמת אישית לטיפול במחלת האלצהיימר (3). מחברי המחקר מציינים שבתחומים כמו אונקולוגיה, הגישה של הרפואה המותאמת אישית שבה מכוונים את הטיפול כנגד תהליכים מולקולריים שמניעים את תהליך המחלה, שיפרו את התוצאות הרפואיות לפחות בחלק מהמקרים.
לעומת זאת הגישה הזו לא יושמה בהצלחה במחלות נוירולוגיות נווניות. אחד המאפיינים המסבכים גישה זו הוא שהגורם למחלת האלצהיימר הוא עדיין שנוי במחלוקת עם מגוון תיאוריות שמתחרות זו בזו, כמו התיאוריה שמחלת אלצהיימר הינה ״סוכרת מסוג 3״, שהיא נובעת מזיהום כרוני בוירוס ההרפס סימפלקס, שהיא נובעת ממשקעים של עמילואיד,או שהיא נובעת מקיפול לא תקין של חלבונים כמו חלבון טאו. אף אחת מהתיאוריות הללו, או תיאוריות נוספות שהוצעו, לא הובילו לטיפול אפקטיבי כאשר ניסו לכוון את הטיפול לכל אחת מהן בנפרד.

לעומת זאת מחקרים מתחומים שונים כמו פתולוגיה, טוקסיקולוגיה, גנטיקה, ביוכימיה, ואפידמיולוגיה העלו מספר מנגנונים אפשריים לתהליך הניוון המוחי שמתרחש במחלת אלצהיימר כמו תהליך דלקתי עצבי, תנגודת לאינסולין, והפחתה בחומרים המעודדים שגשוג.

מתן מענה שמכוון למנגנונים הללו תוך שימוש ברפואה מותאמת אישית הוביל לדיווחים אנקדוטליים של שיפור קוגניטיבי בחולים במחלת אלצהיימר. הדיווחים הללו הובילו לביצוע מחקר הפיילוט שמתואר כאן.
משתתפי המחקר היו 25 מטופלים עם אבחנה של מחלת אלצהיימר או ירידה קוגניטיבית קלה בגילאי 50-76.

המשתתפים עברו בדיקות נרחבות שכללו בין היתר:
● בדיקות גנטיות נרחבות שאיפשרו לזהות מאות וריאציות גנטיות שיכולות לתרום לירידה קוגניטיבית.
● בדיקות דם שכללו בין היתר בדיקות לזיהוי תנגודת לאינסולין, בדיקות לזיהוי מחלות כלי דם (כמו בדיקות שומנים מתקדמות), ובדיקות לזיהוי מצבים דלקתיים כרוניים (כמו הומוציסטאין, CRP).
● בדיקות לזיהוי זיהומים שונים (כמו הרפס, HIV, וצהבת מסוג C).
● בדיקות לבריאות המעי (בדיקות צואה לזיהוי מזהמים , לבדיקת המיקרוביום במעי, לבדיקת העיכול, לבדיקת מערכת החיסון במעי).
● בדיקות הורמונליות מתקדמות.
● בדיקות של בלוטת התריס.
● בדיקות של המצב התזונתי (רמות ויטמינים ומינרלים).
● בדיקת חשיפה לחומרים רעילים (כגון מתכות כבדות, וחשיפה לעובש).
● בדיקות דם למחלות אוטואימוניות שונות.
● בדיקת שינה לזיהוי דום נשימה בשינה.
כל המשתתפים עברו בדיקת הדמיה ע״י MRI של המוח בתחילת המחקר ולאחר 9 חודשים של טיפול במסגרת המחקר.
מה היה הטיפול שקיבלו המטופלים
כל מטופל קיבל במשך 9 חודשי המחקר טיפול שהותאם לו באופן אישי והיה מכוון ספציפית לגורמים שזוהו אצל כל אחד מהמטופלים. המטרה היתה לזהות ולטפל בגורמים האפשריים שיכולים להוביל להדרדרות הקוגניטיבית הקשורה במחלה האלצהיימר: לאזן את רמות הסוכר בדם, לאזן את רמות השומנים בדם, להוריד את המצב הדלקתי בגוף, לטפל במזהמים שהתגלו בבדיקות, לתמוך בייצור האנרגיה במוח (בין היתר ע״י שיפור זרימת הדם למוח, ושיפור תפקוד המיטוכונדריה במוח), להבטיח תמיכה תזונתית והורמונלית למוח, לטפל במצבים אוטואימוניים אם קיימים, ולסלק חומרים רעילים באם נמצאו כאלה בבדיקות.

מה כללה התוכנית הטיפולית:

1. דיאטה: דיאטה עשירה בירקות , עם אינדקס גליקמי נמוך, וצום של 12-16 שעות בכל לילה.הדיאטה התבססה על תוצרת אורגנית, על דגי ים פראיים (כמו סלמון, מקרל, אנצ׳ובי, סרדינים, והרינג), וכמות מתונה של ביצי חופש ובשר. המטופלים נמנעו ממזונות מעובדים, סוכרים פשוטים, מזון המכיל גלוטן, ומוצרי חלב. בנוסף הדיאטה היתה קטוגנית קלה.
2. פעילות גופנית: פעילות אירובית של לפחות 45 דקות ליום לפחות 6 ימים בשבוע, אימוני כוח פעמיים ביום, ואימוני אינטרוולים בעצימות גבוהה לפחות פעמיים בשבוע.
3. שינה טובה: לימוד עקרונות של שינה טובה כך שהנבדקים ישנו 7-8 שעות של שינה איכותית. במקרים שזוהה דום נשימה בשינה המטופלים טופלו בהתאם למצבם ע״י מכשיר CPAP או ע״י התקן דנטלי.
4. ניהול נכון של לחץ: לפחות 10 דקות ביום של שיטת ביופידבק לניהול הלחץ.
5. אימון של המוח: תרגול באמצעות מערכת ממוחשבת של לפחות 15 דקות ביום של תרגילים קוגניטיביים שמכוונים למהירות ולדיוק של עיבוד המידע.
6. טיפול בחסרים הורמונלים : כאשר זוהה חסר בהורמוני המין, בהורמוני בלוטת התריס, או בויטמין D, ניתן טיפול בהורמונים המתאימים.
7. טיפול בחסרים בויטמינים ובמינרלים: כאשר נמצא מחסור בויטמינים או במינרלים ניתן טיפול בהתאם למה שחסר.
8. טיפול בבעיות במעי: כאשר נמצאה עדות למעי דליף, זיהומים במעי, דלקת במעי, או בעיות בעיכול ובספיגה, ניתן טיפול מכוון לבעיות שזוהו.
9. טיפול במצב דלקתי בגוף: כאשר זוהה מצב דלקתי כללי בגוף ניתן טיפול שכלל חומרים נוגדי דלקת כגון גלוטטיון, שמן דגים, רזברטול, ויטמין C וויטמין D. כאשר זוהה מצב אוטואימוני ניתן טיפול בתכשיר הנקרא low-dose naltrexone בשל יכולתו להשפיע על מערכת החיסון ולהפחית את התגובה האוטואימונית.
10. טיפול בזיהומים: כאשר זוהו מזהמים הקשורים בירידה קוגניטיבית או בדלקת כללית ניתן טיפול בהתאם למזהם שנמצא. למשל טיפול בולטרקס שהוא תכשיר אנטיוירלי במקרה שזוהה נגיף ההרפס, או טיפול בצמחי מרפא במקרה שזוהה נגיף האפשטיין-בר.
11. טיפול ברעלנים: כאשר זוהו רעלנים כגון מתכות כבדות, עובש, או מזהמים אורגניים (כמו חומרי הדברה) הטיפול שניתן נועד לעזור לפנות את הרעלנים מהגוף (דטוקסיפיקציה). הטיפול כלל תכשירים שקושרים את החומרים הללו ומפנים אותם מהגוף, שימוש בסאונה, שימוש בצמחי מרפא, והגבלה של מאכלי ים במקרה של הרעלת מתכות כבדות.

תוצאות המחקר:

1. השפעות מטבוליות: בסיום 9 חודשי המחקר חל שיפור משמעותי במדדי הדלקת (ירידה ברמת הCRP), ירידה משמעותית ברמות הסוכר בדם (ירידה ברמת ההמוגלובין A1c), שיפור משמעותי בפרופיל השומנים בדם, ועליה משמעותית ברמת הויטמין D בדם.
2. השפעות קוגניטיביות: כל המדדים שבחנו את מצב המטופלים כעבור 9 חודשי טיפול העידו על שיפור משמעותי סטטיסטית ולא נצפו תופעות לוואי. המדדים שבדקו את השיפור במצב המטופלים כללו:
● שאלון שבו מדרג בן הזוג או המטפל העיקרי של המטופל את השינוי במצבו: 21 מתוך 25 מטופלים (84%) דורגו ע״י בן הזוג או המטפל העיקרי בסיום 9 חודשי הטיפול ככאלה שמצבם השתפר, נתון שהוא משמעותי סטטיסטית.
● הערכה נוירופסיכולוגית ממוחשבת שמעריכה את היכולות הקוגניטיביות: התחומים שנבדקו כוללו בין היתר זיכרון מילולי, זיכרון צילומי, ויכולות נוספות. כשהשוו את תוצאות המטופלים בין תחילת המחקר לבין התוצאות אחרי 9 חודשי טיפול, נצפה שיפור מהאחוזון ה-38 בהשוואה לבריאים בני אותו הגיל לאחוזון 63 בהשוואה לבריאים בני אותו הגיל, שיפור שהוא משמעותי סטטיסטית. התחומים שבהם נצפה שיפור משמעותי סטטיסטית כללו: זריזות פסיכומוטורית, יכולות ניהוליות, מהירות מוטורית, זיכרון מילולי, תשומת לב פשוטה, גמישות מחשבתית, וזמן תגובה.
● תרגול מוחי: המטופלים עברו תרגול מוחי ע״י מערכת ממוחשבת כחלק מתכנית הטיפול. כל 25 המטופלים שיפרו את יכולותיהם בתרגול המוחי עם שיפור ממוצע של 21%.
3. בדיקות הדמיה: המטופלים עברו בדיקות MRI שכללו בדיקה של נפח של אזורים שונים במוח. נפח החומר האפור במטופלים עלה בממוצע של 0.3% לשנה. לשם השוואה, באנשים ללא ירידה קוגניטיבית נפח החומר האפור יורד בקצב ממוצע של 0.83-0.92% בשנה, ובאנשים עם אלצהיימר הוא יורד ב- 2.20-2.37% בשנה. נפח ההיפוקמפוס שהוא האזור האחראי על למידה וזיכרון ירד בקצב של 1.29% במשתתפי המחקר. לשם השוואה נפח ההיפוקמפוס יורד בקצב של 1.41-1.73% באנשים ללא ירידה קוגניטיבית ובקצב של 3.5-4.66% באנשים עם דמנציה או אלצהיימר.כלומר במטופלים במסגרת המחקר השינויים בנפח החומר האפור ובנפח ההיפוקמפוס היו טובים מהצפוי לא רק בהשוואה לחולים במחלת אלצהיימר אלא גם בהשוואה לנבדקים בריאים בני אותו הגיל.

סיכום

המחקר המתואר בחן את הגישה של הרפואה המותאמת אישית במטופלים עם ירידה קוגניטיבית קלה או דמנציה מוקדמת.מגוון התחומים בהם נצפה שיפור במטופלים: במדדים מטבוליים, במבחנים הקוגניטיביים, ובבדיקות ה-MRI, לא דווחו במחקרים קודמים שבוצעו בחולי דמנציה. לאור זאת מציינים מחברי המחקר שהתוצאות שנצפו במחקר תומכות בכך שהגישה של הרפואה המותאמת אישית לטיפול בירידה קוגניטיבית ובאלצהיימר יכולה להיות אסטרטגיה יעילה. מעבר לכך, בגלל שקיימים גורמים מרובים שיכולים להוביל להדרדרות הקוגניטיבית, הרי שהגישה של הרפואה המותאמת אישית לירידה הקוגניטיבית צריכה להיות גישה רב מערכתית שלוקחת את כל הדברים הללו בחשבון. הגישה הטיפולית במחקר הזה שונה מאד מגישות הטיפול המסורתיות בדמנציה ובאלצהיימר שהתבססו בעיקר על טיפול אחד, שאינו מותאם אישית, אינו מכוון לסיבות שהובילו למצב, ואינו מכוון למנגנוני המחלה הייחודיים לכל מטופל. הטיפולים המסורתיים מכוונים למה שמופיע במורד הזרם במקום לזהות מה גרם למצב, ולמצבים משניים המופיעים במחלה, כמו למשל העמילואידוזיס שמופיע במוח, אך הוא תופעה משנית ואינו הגורם למחלה. בשלושת העשורים האחרונים התיאוריה העיקרית לגבי מחלת האלצהיימר היתה תיאורית העמילואיד. הטיפולים שפותחו בשנים האחרונות הם נוגדנים שמכוונים כנגד העמילואיד. עד כה טיפולים אלה לא הראו שיפור ביכולות הקוגניטיביות, וגם המחקר שפורסם לאחרונה לגבי Lecanemab, והראה ירידה בהדרדרות הקוגניטיבית לא היה נטול תופעות לוואי.לעומת זאת במחקר שתואר כאן לא נצפו תופעות לוואי.
התוצאות החיוביות של המחקר שתואר כאן תואמות לתפיסה שמחלת האלצהיימר היא מחלה מורכבת הנובעת ממגוון גורמים. לכן גישה רב מערכתית שמכוונת למגוון הגורמים היא הגישה הטיפולית המתבקשת. השיפור הקוגניטיבי ותוצאות ה-MRI החיוביות שנצפו במשתתפי המחקר תומכים בכך שהגישה המכוונת למגוון המנגנונים אכן מובילה לתוצאות טובות. החוקרים ממליצים על המשך מחקרים אשר יבדקו לעומק את ההתערבויות השונות על מנת לבנות פרוטוקול טיפול אופטימלי עבור כל מטופל.
הייחוד של הגישה הזו הוא הבסיס של הרפואה הפונקציונלית: טיפול שמתבסס על חקר הגורמים שהובילו למחלה אצל המטופל הספציפי, ובניית תכנית טיפול אישית שמכוונת לכל הגורמים שזוהו כתורמים למצבו הרפואי של המטופל.