היסטוריה
בעבר כונתה המחלה ״תסמונת הלולאה העיוורת״ , וייחסו את ה-SIBO לשגשוג יתר או ל״זיהום״ ע״י חיידקים במעי הדק שמוביל לתסמונת של תת ספיגה.בשנת 1959, הגסטרואנטרולוג מאוקספורד ג׳ון בדנוש סיכם ש-SIBO יכול להתבטא ב-2 צורות: ״קבוצה כירורגית״ הכוללת אנשים שעברו כריתה של המעי או ניתוחי מעקפים במעי, או ״קבוצה רפואית״ שאצלם הסימפטומים היו אנמיה כתוצאה ממחסור של ויטמין בי 12, שלשול, או צואה שומנית.
בהמשך ההגדרה של SIBO הושפעה מכך שהחלו להבין את הרכב החיידקים התקין שנמצא במעי. במעי הדק של אנשים בריאים יש מספר קטן יחסית של חיידקים :10 בחזקת 3 יחידות יוצרות מושבה/ מ״ל ואילו במעי הגס המספרים הם גבוהים בהרבה: 10 בחזקת 11 יחידות יוצרות מושבה/מ״ל. גם הרכב החיידקים הוא שונה בין המעי הדק למעי הגס. הרמות הנמוכות של החיידקים במעי הדק מבטיחות שהחיידקים לא יתחרו עם האדם על מרכיבי המזון מהמזון המתעכל. לעומת זאת במעי הגס ישנם חיידקים שתפקידם לבצע משימות שונות כמו פירוק חומצות מרה וייצור של חומצות שומן קצרות שרשרת שמזינות את תאי המעי הגס ומיוצרות מפחמימות שלא התעכלו. למעי הדק הבריא ישנם מספר מנגנונים המשמשים לשמירה על רמות חיידקים נמוכות יותר:
● חומצת הקיבה, המרה, והפרשות הלבלב מונעים שגשוג של חיידקים שמגיעים למעי הדק מהמזון ומחלל הפה.
● תנועתיות המעי הדק המניעה את המזון קדימה מונעת הישארות של מזון במעי הדק ושגשוג של חיידקים.
● רירית המעי הדק מצופה בשכבת ריר ומכילה מנגנונים כנגד החיידקים כמו נוגדנים.
● החיידקים המצויים באופן תקין במעי הדק מונעים התיישבות ושגשוג של חיידקים מזיקים.
● ולסיום, השסתום המצוי בין המעי הדק למעי הגס ( השסתום האילאוצקלי) מונע תנועה של חיידקים מהמעי הגס למעי הדק.
קליניקה
מחברי המאמר מבדילים בין 2 צורות ביטוי של המחלה:
1. מחלה הגורמת לפגיעה בעיכול/ תת ספיגה. במצב זה החיידקים במעי הדק מובילים למצבים כמו צואה שומנית, שלשול, איבוד חלבון, וחסרים תזונתיים שונים.
2. מחלה המובילה לסימפטומים או ביטויים קליניים בהעדר עדות לפגיעה בעיכול/ תת ספיגה. (למשל SIBO המופיע עם תסמונת המעי הרגיז).
שכיחות
מספר מחקרים בדקו את השכיחות של SIBO באנשים עם סימפטומים וללא סימפטומים. השכיחות של בדיקה חיובית השתנתה בין צורות הבדיקה השונות (תרבית או תבחין נשיפה), אך ניתן היה לראות שהשכיחות של SIBO גבוהה יותר בגיל מבוגר יותר והיא סיבה יחסית נפוצה לשלשול ולתת תזונה.
מספר מצבים נצפו כקשורים ל-SIBO
הפרעות בתנועתיות המעי
באופן תקין קיימת במעי הדק תנועתיות המניעה קדימה את תוכן המעי הדק, ומונעת שגשוג של חיידקים במעי הדק.ישנן מחלות כמו פגיעה עצבית המתרחשת בסוכרת, או מחלת סקלרודרמה שבהן יש פגיעה בתנועתיות המעי ושכיחות מוגברת של SIBO.
שינויים באנטומיה של המעי
ניתוחים שונים של המעי יכולים לשנות את האנטומיה של המעי ולהוביל לשגשוג יתר של חיידקים במעי הדק. מחלת קרוהן יכולה לגרום לפגיעה במעי במנגנונים שונים כמו למשל ע״י היצרויות, שיכולות להוביל לשגשוג יתר של חיידקים במעי הדק. הקרנות למעי יכולות לשנות את האנטומיה של המעי ולהוביל לשגשוג יתר של חיידקים במעי הדק. ולבסוף סעיפים במעי הדק (דיברטיקולי) יכולים להוביל לשגשוג יתר של חיידקים במעי הדק.
ירידה בחומציות הקיבה
שימוש ממושך בתרופות לצרבת מסוג חוסמי תעלות המימן (אומפרדקס, קונטרולוק, לוסק, לנטון) היה קשור בחלק מהמחקרים אך לא בכולם בשכיחות מוגברת של SIBO. חשוב להדגיש שהירידה בחומציות הקיבה היא ככל הנראה גורם סיכון משמעותי ל-SIBO כאשר היא קיימת יחד עם גורמי סיכון נוספים.
חסר חיסוני
שכיחות מוגברת של SIBO תוארה במצבי חסר חיסוני מולדים ונרכשים כמו HIV.
מחלות בהן יש שילוב של גורמים
ישנן מספר מחלות שבהן ה-SIBO נגרם כתוצאה משילוב של מספר גורמים. דוגמה אחת לכך היא דלקת לבלב כרונית שיכולה להוביל לחסר באנזימי הלבלב, לירידה בתנועתיות המעי, ולעתים מובילה לחסימות מעיים. דוגמה נוספת היא מחלת צליאק שיכולה לגרום לפגיעה בתנועתיות במעי, לירידה בהגנה כנגד חיידקים, ולאי ספיקה של הלבלב. בחולים במחלת צליאק שאינם מגיבים להימנעות מגלוטן יש לחשוד ב-SIBO, והוא ככל הנראה אחראי ל 9-10% ממקרי הצליאק שאינם מגיבים להימנעות מגלוטן.
קיימות אם כן 2 צורות של SIBO:
1.שגשוג יתר של חיידקים במעי הדק (SIBO) הגורם לפגיעה בעיכול ובספיגה
שגשוג היתר של החיידקים יכול להוביל לתת ספיגה במספר מנגנונים.
● פגיעה ברירית המעי: הפגיעה ברירית המעי יכולה לפגוע באנזימים ברירית המעי ולירידה בספיגה של פחמימות. הפגיעה ברירית המעי יכולה גם להוביל למעי דליף ולאיבוד של חלבון. ובנוסף, הפגיעה ברירית המעי יכולה להוביל לתהליכים דלקתיים בגוף.
● תחרות בין החיידקים לבין המאכסן: חיידקי המעי יכולים לצרוך חלבון שהיה מיועד לאדם. חיידקי המעי יכולים גם לצרוך ויטמינים כמו בי 12 ותיאמין ולהוביל למחסור אצל האדם.
● תהליכים מטבוליים של החיידקים יכולים להוביל למספר דברים וביניהם: חיידקי המעי יכולים לגרום לתהליכי תסיסה של פחמימות שלא מתעכלות והדבר מוביל לנפיחות בבטן ולגזים. חיידקי המעי יכולים לגרום לפירוק של חומצות המרה ולכך שהן אינם נספגות. הדבר הזה מוביל לשלשול שומני ולתת ספיגה של ויטמינים מסיסי שומן. חיידקי המעי יכולים לייצר ויטמין k בכמות מוגברת עד כדי כך שצריך יהיה לשנות מינונים של תרופות נוגדות קרישה כמו קומדין. חיידקי המעי יכולים גם לייצר אלכוהול בכמות כזו שתגרום לסימפטומים של שכרות, ואף להוביל לפגיעה בכבד.
2. שגשוג יתר של חיידקים במעי הדק (SIBO) הקשור עם סימפטומים ללא עדות לפגיעה בעיכול ובספיגה
כבר לפני למעלה מ-50 שנה הבחינו בכך שיתכן שגשוג יתר של חיידקים במעי הדק ללא עדות לפגיעה בעיכול או בספיגה. אחת הטענות השנויות במחלוקת היא לגבי הקשר בין SIBO לבין תסמונת המעי הרגיז. באנשים עם תסמונת המעי הרגיז מוצאים שכיחות מוגברת של SIBO בתבחין הנשיפה. יתרה מכך, טיפול אנטיביוטי שהוביל לתוצאה תקינה של תבחין הנשיפה, הביא גם לשיפור בסימפטומים של תסמונת המעי הרגיז. אולם לדברי כותבי המאמר, יתכן שהאבחון ע״י תבחין הנשיפה לא היה מדוייק מסיבות שונות, ויתכן שהטיפול באנטיביוטיקה טיפל בכלל בחיידקים במעי הגס וזה מה שהוביל לשיפור בסימפטומים. עוד נקודה ראויה לציון היא הקשר בין פגיעה בחומצות המרה ובין שלשול לא מוסבר ושלשול המופיע בתסמונת המעי הרגיז. באנשים הסובלים מתסמונת המעי הרגיז מוצאים שינויים בהרכב החיידקים בצואה. לרוע המזל התחום של יחסי הגומלין בין חומצות המרה לבין חיידקי המעי הדק הוא ברובו לא ידוע.
SIBO יכול גם להתפתח בעקבות פגיעה בתנועתיות המעי הדק. קיימת תת קבוצה של תסמונת המעי הרגיז שמתפתחת בעקבות זיהום של דרכי העיכול אשר פוגע בתנועתיות המעי הדק ובעקבותיו מתפתח SIBO . .תסמונת זו מתאפיינת בשלשול, ובתבחין הנשיפה של החולים הללו מוצאים רמות גבוהות של הגז מימן. קיימת גם תסמונת שונה שבה מוצאים רמות של הגז מתאן בתבחין הנשיפה. באנשים אלה אופיינית תסמונת מעי רגיז המלווה בעצירות ויש במעי שלהם שגשוג יתר של חיידקים יוצרי מתאן. ה-SIBO יכול להשפיע גם על עוד גורמים שיכולים להשפיע על תסמונת המעי הרגיז כמו: פגיעה במחסום המעי, פגיעה במערכת החיסון הנמצאת במעי, ופגיעה בציר מיקרוביום-מעי-מוח.המחברים מסכמים שנכון להיום הקשר בין תמונת המעי הרגיז ו-SIBO הוא עדיין שנוי במחלוקת.לדבריהם רק הגדרה טובה של מהו המיקרוביום התקין במעי הדק תאפשר להגיע למסקנות טובות יותר.
האבחנה של SIBO- האתגרים הנוכחיים
מטרת האבחנה של SIBO צריכה להיות למצוא בדיקה או בדיקות שיבדילו בין מיקרוביום תקין במעי הדק למיקרוביום לא תקין, שיזהו SIBO בצורה מדוייקת, ושינבאו את התגובה לטיפול. אנחנו עדיין לא שם!
באופן היסטורי האבחנה נעשתה ע״י תרבית של חומר שנשאב מהמעי הדק. לשיטה זו ישנם מספר חסרונות, הכוללים את היותה פולשנית, מחירה הגבוה, הסכנה שחיידקי הלוע יזהמו את הדגימה, והרגישות הנמוכה אם שואבים מאזור שדווקא בו אין ריכוז של חיידקים לעומת אזורים אחרים במעי הדק. בשל הקשיים הטכניים של בדיקה זו החלו לפתח את תבחיני הנשיפה. העיקרון עליו מבוססים תבחיני הנשיפה הוא שאם נותנים לנבדק פחמימות כמו לקטולוז או גלוקוז, הן עוברות מטבוליזם ע״י המיקרואורגניזמים במעי הדק וזה מוביל לייצור של גז כמו מימן או מתאן שנספגים למחזור הדם ואז נפלטים בנשיפה. התאים האנושיים אינם מסוגלים לייצר את הגזים הללו, ולכן מדידה שלהם מאפשרת להסיק מסקנות לגבי מצב המיקרוביום. לתבחין הנשיפה יש גם יתרון שהוא פחות יקר ואינו פולשני. נייר העמדה הצפון אמריקאי הגדיר טווחים להגדרת SIBO: עליה של 20ppm או יותר ברמת המימן מהרמה הבסיסית תוך 90 דקות של הבדיקה, או רמה של מתאן של 10ppm או יותר בכל נקודת זמן של הבדיקה. כדי להימנע מתוצאות כוזבות חיוביות שנובעות מתהליכי תסיסה ע״י חיידקי המעי הגס ולא ע״י חיידקי המעי הדק יש הנחיות מיוחדות לדיאטה שמבצעים לפני ביצוע תבחין הנשיפה. בנוסף, יכולות להתקבל תוצאות חיוביות כוזבות במצבים של זמן מעבר מהיר במעי הדק. במצב כזה חומר הבדיקה מגיע למעי הגס ותהליך התסיסה ע״י חיידקי המעי הגס נותן תוצאה חיובית כוזבת.
מבט לעתיד
יכולת ההבנה שלנו לגבי מהי אוכלוסיית החיידקים הבריאה במעי עברה מהפכה בעקבות בדיקות הדור החדש שאינן תלויות בתרביות. בדיקות אלה כוללות בין היתר: בדיקות גנטיות של כל אוכלוסיית המיקרובים במעי, בדיקות שבודקות את את כל התוצרים (המטבוליטים) של אוכלוסיית המיקרובים במעי, ובדיקות שבודקות את הביטוי הגנטי של כל אוכלוסיית המיקרובים במעי. שיטות הבדיקה הללו מחליפות את השיטות הותיקות שהיו מבוססות על תרביות. הבדיקות הללו, המבוצעות על דגימות צואה, מאפשרות להסיק מסקנות על מיקרוביום המעי הגס. לעומתן, הבדיקות להערכת מיקרוביום המעי הדק הן עדיין מוגבלות. מספר מחקרים הדגימו שוני בין מיקרוביום המעי הדק באנשים בריאים לבין מיקרוביום המעי הדק במצבי מחלה כמו מחלת צליאק, רגישות לגלוטן שאינה צליאק, סוכרת, ושחמת הכבד. מחקרים אחרים הראו שדיאטה ועישון סיגריות יכולים להשפיע על מיקרוביום המעי הדק. אולם המחקרים הללו היו מוגבלים וכללו מספר נבדקים קטן. לגבי SIBO יש מספר מועט אף יותר של מחקרים לגבי המיקרוביום של המעי הדק. מחקר אחד שהשווה מטופלים עם SIBO (שאובחן ע״י דגימה מאזור התריסריון של המעי הדק) לעומת אנשים בריאים, מצא שאצל אלה עם ה-SIBO היה מגוון נמוך יותר של מיקרובים וכן שוני בסוגי המיקרובים בינם לבין הנבדקים הבריאים. במחקר זה, הדגימות נלקחו כאמור מהתריסריון, אך המעי הדק מורכב מ-3 חלקים ואין הסכמה מהיכן עדיף לקחת את הדגימה. כדי לסבך את העניינים עוד יותר, הרכב החיידקים בחלל המעי הדק שונה מהרכב החיידקים על פני רירית המעי הדק, ולא ברור איזו דגימה תתן תשובה טובה יותר לגבי אבחנה של SIBO. הפיתוח של טכניקת הקפסולה יאפשר נטילת דגימות במרווחים שונים לאורך המעי הדק במקום נטילת דגימה אחת בודדת. בנוסף לטכניקות המתקדמות של הזיהוי הגנטי של סוגי המיקרובים במעי הדק, ניתן גם להעריך את עומס החיידקים במעי הדק באמצעות בדיקת PCR כמותית. אחד המחקרים מצא עומס מוגבר של מיקרובים בתריסריון באנשים שסבלו ממחלות מעי שונות בהשוואה לקבוצת ביקורת של בריאים.האתגר הגדול ביותר העומד בפנינו באבחנה של SIBO הוא להגדיר מהם המאפיינים של מיקרוביום בריא במעי הדק. כאשר השוו את המיקרוביום בבדיקות הגנטיות המתקדמות מצאו הבדלים ניכרים במיקרוביום של נבדקים בריאים שונים. זה הוביל לתפיסה שאולי עדיף להגדיר מיקרוביום בריא ע״י התפקוד שלו במקום ע״י הרכב המיקרובים שלו. מסתבר שיש הרבה יותר דמיון בתפקוד של המיקרוביום באנשים בריאים מאשר דמיון בהרכב המיקרובים של המיקרוביום שלהם. את תפקוד המיקרוביום בודקים ע״י בדיקות מתקדמות שבודקות את תוצרי החיידקים, ובדיקות אלה העלו תוצאות מבטיחות בתסמונת המעי הרגיז. לאור העובדה שלבקטריות במעי ישנם תפקידים מטבוליים מרובים, הבדיקות הללו יכולות להיות מבטיחות ביותר באבחון של SIBO. בנוסף, אנחנו גוברת ההבנה שלנו שלמיקורביום יש תפקידים שונים כמו מטבוליזם של חומרי מזון ותרופות, וכתוצאה מהבנה זו ניתן להגדיר מיקרוביום בריא לא רק על סמך ההרכב שלו או הפעילות המטבולית שלו, אלא גם על סמך יכולתו להיות עמיד בפני מצבים שיכולים לפגוע במיקרוביום ולהוביל למחלה אצל האדם. ההבנה של ה-SIBO צריכה גם לקחת בחשבון את יחסי הגומלין בין האדם למיקרוביום. לדוגמה, מערכת החיסון שבמעי משנה את הרכב המיקרובים במעי, ומהצד השני התוצרים המטבוליים של המיקרובים במעי משנים את פעילות המערכת החיסונית, כך שהיא מאפשרת שגשוג של מיקרובים רצויים במעי. מערכת יחסים דו כיוונית כזו נצפית גם ביחסי הגומלין בין המיקרוביום במעי לבין מערכת העצבים המרכזית.
סיכום
לאור ההתפתחויות האחרונות בגילויים המדעיים אודות המיקרוביום, התפיסה המסורתית של מהו SIBO מצוייה בסכנה. אל הבדיקות הותיקות של תרביות מהמעי הדק נוספו בדיקות חדשות הבודקות את ההרכב הגנטי של מיקרוביום המעי, את תוצרי המיקרובים, ואת עומס המיקרובים במעי הדק. ההגדרה של מהו מיקרוביום מעי בריא היא עדיין לא ידועה ויתכן שבסופו של דבר היא תתבסס על תפקוד המיקרובים או על עמידותם ולא על הרכב מיקרוביום ספציפי. ההגדרה של טיפול יעיל ב- SIBO יכולה אף היא להיות שונה ולהיות מוגדרת כשיקום התפקוד של המיקרוביום, או שיקום של יחסי הגומלין בין המיקרוביום לאדם ולא רק הקלה על הסימפטומים. בנוסף, יחסי הגומלין בין האדם למיקרוביום מרמזים שטיפול רק במיקרוביום יכול להתעלם מהעובדה שלאדם עצמו יכול להיות לתפקיד בעיצוב של הרכב המיקרוביום שלו. בהתחשב במיגבלות הללו ניתן לשאול האם ההבנה הנוכחית שלנו של מהו SIBO היא רלוונטית. האם אנחנו צריכים לזנוח את האבחנה הקלינית של SIBO עד שנקבל תשובות לגבי מהו המיקרוביום הבריא? כותבי המאמר אומרים שהתשובה היא לא. כאשר מאבחנים SIBO עם המאפיינים ההיסטוריים שלו כמו תת ספיגה במטופל עם גורמי סיכון, האבחנה של SIBO היא עדיין שימושית ומאפשרת להסביר את הסימפטומים ולתת טיפול מתאים. אולם מחוץ לאבחנה ההיסטורית הזו, יש לגשת לאבחנה ולטיפול של SIBO בזהירות. האתגרים הללו באבחנה ובטיפול ב-SIBO מדגימים עד כמה המדע החדש של מיקרוביום המעי יכול לשנות באופן קיצוני את ההבנה שלנו לגבי מחלות המעי, בהתחשב בכך שלמיקרוביום המעי ישנה השפעה על כמעט כל מחלות המעי. ניתן לקוות שההתפתחויות הטכנולוגיות בתחום המיקרוביום יאפשרו פתרון של חילוקי הדעות הנוכחיים ע״י הגדרה אובייקטיבית של מהו באמת SIBO, ושהדבר יפתח ערוצים חדשים בטיפול בחולים.
מקורות
Bushyhead D, Quigley EMM. Small Intestinal Bacterial Overgrowth-Pathophysiology and Its Implications for Definition and Management. Gastroenterology. 2022 Sep;163(3):593-607. doi: 10.1053/j.gastro.2022.04.002. Epub 2022 Apr 7. PMID: 35398346.
